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Morbus Hunter

Morbus HunterHintergrund

Morbus Hunter – auch Mukopolysaccharidose Typ II (MPS II) genannt – ist eine seltene, lebensbedrohliche, vererbte Erkrankung. Morbus Hunter bildet eine Untergruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und ist äusserst selten. Betroffen sind etwa 1 von 150.000 Menschen. Bei Morbus Hunter handelt es sich um eine sehr schwerwiegende Erkrankung, bei der sich die Symptome mit fortschreitender Krankheitsdauer meist verschlimmern. Je nach Patient treten die Krankheitszeichen verschieden stark und unterschiedlich schwer auf.

Ursachen

Morbus Hunter wird durch eine ungenügende Aktivität eines lysosomalen Enzyms, der Iduronat-2-Sulfatase (I2S), verursacht. Dieses Enzym hat die Aufgabe, sogenannte Glykosaminoglykane (GAG) im Körper abzubauen. Durch den Mangel an Iduronat-2-Sulfatase reichern sich die Stoffwechselprodukte in den Zellen an und schädigen dadurch zahlreiche Organe.

Bei Stoffwechselprodukten handelt es sich um eine Sammelbezeichnung für alle beim Stoffwechsel entstandenen Abbauprodukte beispielsweise von Nahrungsmitteln aber auch um Produkte der Atmungskette wie auch Kohlendioxid.

Im Gen für die I2S wurden verschiedene Mutationen nachgewiesen. Die Krankheit tritt nahezu ausschliesslich bei Männern oder Jungen auf. Allerdings gibt es auch ganz selten Mädchen, die entsprechende Krankheitszeichen entwickeln. Um weitere Erbträger von MPS II frühzeitig zu identifizieren, sollten sich Blutsverwandte eines Patienten mit Morbus Hunter genetisch beraten lassen.

Typische Symptome

Das Auftreten und der Verlauf von Morbus Hunter ist vielschichtig und umfasst ein breites Spektrum: einige Patienten sind schwer betroffen; bei diesen sind viele Organe angegriffen und schwere fortschreitende neurologische Schädigung treten auf. Dagegen gibt es Patienten, die nur leicht betroffen sind. Bei diesen sind viele Organe betroffen, aber die neurologischen Schäden treten nur gering auf.

Auch die Lebenserwartung der Patienten variiert stark: Während einige Patienten lediglich15 Jahre oder noch weniger Jahre alt werden, erreichen andere das 20. oder 30. Lebensjahr oder mehr. Die Todesursache der Betroffenen ist meistens ein akutes Herzversagen oder gestörter Lungenfunktion.
Wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten gibt es bei Morbus Hunter grosse Unterschiede in Bezug auf die Schwere der Symptome und  bei der Art, wie sich die Krankheit auf die Organe auswirkt.

Erste Zeichen der Krankheit sind bereits im ersten Lebensjahr vorhanden: von Leisten- und Nabelbrüchenüber Leber- und Milzvergrösserung, bis zu einer überdurchschnittlichen Grösse des Schädels. und eine beginnende Vergröberung der Gesichtszüge. All diese Symptome von Morbus Hunter, zeigen sich bereits in diesem frühen Lebensalter.

Die Säuglinge sind oft auffällig gross und schwer und haben einen deutlichen Spitzbuckel der Wirbelsäule. Charakteristisch sind auch immer wieder auftretende Infekte der oberen und unteren Atemwege. Wegen einer Vergrösserung der Zunge, ist der Rachen kaum einsehbar und viele Patienten haben eine Mundschleimhauterkrankung. Die Eltern berichten darüber hinaus auch über wiederkehrende  Diarrhöen. Auch Lungenerkrankungen, bei denen die Entfaltung der Lunge behindert ist sowie Lungenerkrankungen bei denen die Verengung beziehungsweise Verlegung der Atemwege im Vordergrund stehen, treten überdurchschnittlich häufig auf. Ferner leiden Patienten mit Morbus Hunter auch immer wieder am Schlafapnoe-Syndrom, also an Atemstillständen (Apnoen) während des Schlafs. Morbus Hunter Patienten weisen auch eine Behaarung auf, die hinsichtlich der Haardichte über das übliche Mass an geschlechterspezifischer Behaarung hinausgeht; ausserdem tritt bei Betroffenen eine Behaarung an unüblichen Stellen auf.

Charakteristisch für die Betroffen sind ausgedehnte, unregelmässige bläuliche Muttermale, sogenannte Mongolenflecke, und blasse, knötchenförmige Hautverdickungen, die als Peau d’Orange bezeichnet werden.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung der Villa Metabolica, Universitäts-Kinderklinik, Mainz.

Die Beteiligung des Herzens bei den Patienten kann zu einer Erkrankung der Herzmuskulatur, zu Herz-Rhythmusstörungen sowie Klappenverdickungen und damit Klappeninsuffizienzen - führen. Die Beweglichkeit der Kinder ist durch eine fortschreitende Gelenksteife zunehmend eingeschränkt. Etwa ab dem 3. bis 4. Lebensjahr bleibt das Wachstum der Patienten zurück, die Betroffenen entwickeln einen Kleinwuchs, welcher sich nicht in einem ausgewogenen Verhältnis befindet, mit kurzem Rumpf und Verformungen der Brust. Eine verzögerte Sprachentwicklung der Kinder liefert einen ersten Hinweis auf die Krankheit mit einer Beteiligung des zentralen Nervensytems, die später in einen raschen Abbauprozess des Gehirns mündet. Allerdings sind nicht alle Patienten schwer betroffen. Vermutlich gibt es ein ganzes Spektrum unterschiedlicher Schweregrade. Leichter betroffene Patienten haben eine normale Intelligenz, doch Komplikationen wie zum Beispiel einen Sehschärfeverlust aufgrund der Rückbildung der Netzhaut der Augen  und eine spastische Lähmung sind in der Regel vorhanden.

Die Krankheit verläuft unterschiedlich. Früher wurde eine schwere und eine attenuierte Verlaufsform unterschieden. Heute wird diese Einteilung jedoch kontrovers diskutiert und anstelle der Einteilung in zwei Gruppen eher von einem Spektrum unterschiedlicher Schweregrade und Symptomsausprägungen ausgegangen. Die schwere Verlaufsform lässt sich in zwei Phasen aufteilen: In den ersten Jahren sind die Kinder sehr aktiv, kräftig und fröhlich, wobei sie sich teilweise auch aggressiv verhalten. Mit Fortschreiten der Erkrankung gehen dann die sprachlichen Fähigkeiten verloren. In dieser zweiten Phase steht der Verlust von körperlichen Fähigkeiten im Vordergrund. Die Kinder werden ruhiger und friedlicher, zeigen jedoch Gangunsicherheiten und Einschlaf- sowie Durchschlafstörungen. Ihre Entwicklung scheint rückläufig. Sie verlernen das Gehen, verschlucken sich häufig beim Essen und können eine Epilepsie entwickeln. Die Kinder versterben an einer Lungenentzündung oder durch Herzversagen. Bei Patienten mit der schwächeren Verlaufsform stehen neurologische Symptome im Vordergrund. Durch Verdickung der Hirnhäute kann sich eine Rückenmarkskompression entwickeln. Gefühlsstörungen, Kraftverlust, eine reduzierte Gehstrecke und ein zentrales Schlafapnoe-Syndrom sind weitere klinische Merkmale dieser Verlaufsform von Morbus Hunter.

Tabelle: Frühe und mögliche späte klinische Symptome bei Morbus Hunter (MPS II)

Frühe Anzeichen und SymptomeMögliche spätere Merkmale und Symptome
MakrozephalieKnötchenförmige Läsionen am Rücken und an den Armen
Grobe GesichtszügeHirsutismus
Wiederkehrende OhrinfektionenKleinwüchsigkeit
Chronischer SchnupfenFortschreitender Gehörverlust
AtemproblemeZahnanomalien
Vergrößertes AbdomenObstruktive Atemwegserkrankungen
Nabel- und LeistenhernienHäufige Lungenentzündungen
Entwicklungsverzögerung Herz-/Herzklappenerkrankungen
Fortgeschrittene Gelenksteife


Gelenkkontrakturen
Beteiligung des Zentralnervensystems (Hydrozephalus, fortschreitende geistige Retardierung)

Dysostosis multiplex: Fortschreitende Skelettfehlbildung mit eingeschränkter Gelenkbeweglichkeit

Kleinwüchsigkeit

Karpaltunnelsyndrom

 

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Vergröberte Gesichtszüge wie eine breite Nase, hervorstehende Backenknochen, buschige Augenbraun und struppige Haare sind typische Zeichen dieser Erkrankung, die sich meist im Alter von zwei bis vier Jahren manifestieren.

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Ein unausgewogener Kleinwuchs, Klauenhände und ein Spitzbuckel sind weitere charakteristische Merkmale von Morbus Hunter.

Diagnose

Die am häufigsten eingesetzte Screening-Methode ist die quantitative Bestimmung von Glykosaminoglykanen im Harn. Erhöhte Werte von Heparan- und Dermatansulfat weisen hier auf das Vorliegen einer Mukopolysaccharidose (einer Untergruppe bestimmtervStoffwechselkrankheitheiten) Typ I oder II hin. An diese Voruntersuchungen schliesst sich die Bestimmung der Iduronat-Sulfatase an und zwar entweder in der wässrigen Komponente der Körperflüssigkeiten, in den weissen Blutkörperchen, oder in Fibroblasten, als einem Hauptbestandteil des Bindegewebes, im Rahmen einer Hautbiopsie. Eine Analyse mittels Trockenblutkarte ist ebenfalls möglich.

Bei der Verdachtsdiagnose klärt der Arzt ab, inwieweit als mögliche Ursachen der Patientenbeschwerden Krankheiten mit ähnlicher beziehungsweise identischer Symptomatik in Frage kommen können. Hierbei muss der Arzt allerdings berücksichtigen, dass eine erniedrigte Aktivität der Iduronat-Sulfatase nicht nur bei Morbus Hunter, sondern auch bei dem sehr seltenen, doch klinisch durchaus ähnlichen multiplen Sulfatase-Defekt vorliegen kann. Mögliche weibliche Erbträger können mittels Gen-Analyse identifiziert werden. Über die Bestimmung der I2S-Aktivität im Fruchtwasser oder im Mutterkuchengewebe ist auch eine  Diagnose vor der Geburt des Kindes möglich.

Testmethoden für Morbus Hunter
Screening • Quantitative Bestimmung von GAG im Urin • Röntgenaufnahmen des Skelettes
Definitive Diagnose • Bestimmung der I2S Aktivität im Serum, Trockenblut, Leukozyten oder Fibroblasten aus Hautbiopsien
Pränatale Diagnose • Bestimmung der I2S Aktivität • DNA-Untersuchung falls die Mutation in der Familie vorkommt
DNA-Analyse • Analyse des I2S Gens

Patienten mit der Diagnose einer seltenen lysosomalen Speicherkrankheit wie Morbus Hunter benötigen ebenso wie ihre Familien und deren Verwandte eine Beratung durch einen Genetiker mit umfassender Erfahrung auf dem Gebiet lysosomaler Speicherkrankheiten. Aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs ist es erforderlich, weibliche Erbträger in den betroffenen Familien mittels Genanalyse zu identifizieren. Bei Kenntnis der zugrunde liegenden Mutation ist die Diagnose auf genetischer Basis bereits vor der Geburt möglich.

Behandlung

Patienten mit Morbus Hunter sollten möglichst in Zentren behandelt werden, die auf Stoffwechselerkrankungen spezialisiert sind. Noch bis vor wenigen Jahren beschränkte sich die Therapie darauf, die Symptome der Betroffenen zu lindern, ohne dass es möglich war, die Ursachen zu behandeln. Erst die Enzymersatztherapie eröffnete die Möglichkeit, Morbus Hunter gezielt zu behandeln.

Bei dieser Therapieform wird das fehlende Enzym gentechnologisch hergestellt und dem Körper per Infusion zugeführt. Ziel der Enzymersatztherapie ist es, den erblich bedingten Enzymmangel im Körper auszugleichen, die Symptome zu mildern oder zumindest zu stabilisieren.

Begleittherapien

Neben der Enzymersatztherapie  können weitere  Massnahmen zur Behandlung der Symptome beim Morbus Hunter sinnvoll sein. Die Physiotherapie dient dazu, die Gelenkbeweglichkeit der Patienten zu erhalten und deren Gelenkschmerzen zu verringern. Auch dem fortschreitenden Gehörverlust versucht man, therapeutisch entgegenzutreten: Paukenröhrcheneinlagen oder gegebenenfalls auch Hörgeräte können zu einer verbesserten Hörfähigkeit der Betroffenen beitragen.

Bei einer beschränkten Atmung als Folge eines obstruktiven Schlafapnoesyndroms können durch eine nächtliche CPAP-Beatmung (Continuous Positive Airway Pressure) mit einer Atemmaske Erfolge für die Patienten erzielt werden. Herzsymptome  werden mit Herzmedikamenten wie Beta-Blockern oder ACE-Hemmern behandelt.   

Bei einer möglichen Störung des Gehirnwasserkreislaufs wird eine chirurgische Verbindung zwischen dem Ventrikelsystem des Gehirns und der Bauchhöhle geschaffen; so lässt sich die überschüssige Flüssigkeit ableiten.  Der Bruch des Bauchfells oder des Zwerchfells sowie einsetzende Gelenksteife werden ebenfalls operativ therapiert. 

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