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Morbus Fabry

Morbus FabryHintergrund

Morbus Fabry ist eine fortschreitende, vererbte Stoffwechselerkrankung, die sich auf mehrere Organsysteme auswirkt. Von Morbus Fabry sind sowohl Männer als auch Frauen betroffen. Die  Symptome bei Morbus Fabry treten bereits in frühem Alter auf und steigern sich allmählich. Typischerweise betreffen sie Nieren, Herz und Gehirn. Mit fortschreitendem Alter der Patienten werden die Symptome auch immer häufiger und schwerwiegender. Bei unbehandelten Patienten ist die Lebenserwartung um etwa 20 Jahre bei Männern und 15 Jahre bei Frauen verkürzt.. Der Tod der Patienten ist in erster Linie eine Folge der Erkrankung von Niere und Herz sowie von Schlaganfall. Morbus Fabry tritt wie alle lysosomalen Speicherkrankheiten vergleichsweise selten auf. Während man früher davon ausging, dass nur 1 von 117.000 Neugeborenen betroffen ist, geben neue Studiendaten Hinweise, dass die Häufigkeit bislang unterschätzt wurde – 1 von 3.100 Neugeborenen könnte demnach von Morbus Fabry betroffen sein.

Bei Morbus Fabry befindet sich das betroffene Gen auf dem X-Chromosom. Eine Frau mit dieser Erkrankung besitzt ein defektes X-Chromosom und ein gesundes X-Chromosom. Daher kann eine Mutter das defekte Gen im Durchschnitt an die Hälfte ihrer Kinder, sowohl an die Jungen als auch an die Mädchen, vererben. Töchter erkrankter Väter hingegen erhalten stets das defekte Gen ihres Vaters, weil dieser nur ein X-Chromosom besitzt; die Söhne dagegen sind gesund. Wären beide Elternteile an Morbus Fabry erkrankt, würden alle Töchter den Gendefekt tragen, während im Durchschnitt nur jeder zweite Sohn betroffen wäre.

Oft wird ein Morbus Fabry erst spät erkannt. Da die Störung sehr selten auftritt, haben nur wenige Ärzte Erfahrung mit der Erkrankung. Ein weiterer Grund sind die vielfältigen Symptome der Betroffenen, die Ähnlichkeit mit anderen Krankheiten haben können. Gerade bei Kindern kommt es häufig vor, dass Hinweise auf einen Morbus Fabry anderen Störungen zugeordnet werden.

Ursachen

Bei Morbus Fabry fehlt den Patienten ein Enzym, die alpha-Galaktosidase A (α-GAL A), vollständig, oder sie produzieren zu wenig davon. Dadurch sammeln sich Stoffwechselprodukte in unterschiedlichen Zelltypen an und beeinträchtigen die Funktion zahlreicher Organe. Stoffwechselprodukte sind alle beim Stoffwechsel entstandenen Abbauprodukte des menschlichen Organismus; dazu zählen beispielsweise verwertete Nahrungsmittel aber auch Produkte der menschlichen Atmungskette wie Kohlendioxid.

Typische Symptome

Morbus Fabry ist eine Krankheit, bei der zahlreiche Organe betroffen und weite Teile des Organismus in seiner Funktion beeinträchtigt sind. Bei Morbus Fabry zeigen sich manche Symptome erst im Verlauf der Erkrankung. Es können folgende Organsysteme betroffen sein: Nieren, Herz, und Nervensystem sowie Haut, Augen, Gehör und  Magen-Darm-Trakt.

Charakteristisch bei den Patienten sind anfallsartig auftretende oder auch chronisch anhaltende, brennende Schmerzen in den Händen, Füssen sowie  Nase, Kinn und Ohr. Ebenso kann der Bauchraum der Patienten von den Schmerzen betroffen sein. Darüber hinaus kann es bei den Betroffenen zu Herz-Kreislauf-Krankheiten kommen. Gleichzeitig können die Blutgefässe des Gehirns wie Hirnarterien und Hirnvenen der Patienten betroffen sein. Auch systemische Symptome wie Fieber zeigen sich häufig. Gelegentlich ist eine spärliche, feine Gesichts- und Körperbehaarung oder auch eine Vergrösserung der Zunge auffällig. Viele Fabry-Patienten schwitzen kaum oder gar nicht (Hypohidrose oder Anhidrose), so dass diese mit Hitze und körperlicher Anstrengung schlecht zurechtkommen.

Die Beschwerden können sich bei Morbus Fabry sehr variabel gestalten – der Krankheitsverlauf des einzelnen Patienten lässt sich kaum vorhersagen.

Die ersten Anzeichen treten bereits in der Kindheit oder im Jugendalter auf und entwickeln sich anfangs kaum wahrnehmbar und schleichend. Massive Organveränderungen an Herz und Niere entstehen meist erst zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr, dabei entwickeln Frauen sehr oft die typischen Symptome der Erkrankung um 5 bis 10 Jahre später als Männer. Weibliche Patienten zeigen eine grosse Bandbreite an  Erscheinungsformen. Während einzelne Frauen mit Morbus Fabry keine Symptome aufweisen, sind andere ebenso stark betroffen wie die Männer, die nur ein X-Chromosom und daher nur eine Genkopie haben.

Aufgrund der Schmerzen und der vielfältigen weiteren Symptome ist die Lebensqualität der Patienten deutlich vermindert. Betroffene Kinder haben oft Probleme in der Schule und im Erwachsenenalter sind die Betroffenen meist in ihrer beruflichen Tätigkeit und alltäglichen Verrichtungen eingeschränkt. Das Risiko an kardialen, renalen oder zerebrovaskulären Erkrankungen zu sterben, ist deutlich erhöht. Bei unbehandelten Patienten ist die Lebenserwartung um etwa 20 Jahre bei Männern und 15 Jahre bei Frauen verringert. Für die Prognose und Lebensqualität der Patienten ist es sehr wichtig, dass Morbus Fabry frühzeitig diagnostiziert und noch behandelt wird, bevor die Organe der Patienten unumkehrbar geschädigt sind.

Symptome an der Haut liefern oft den ersten diagnostischen Hinweis

Viele lysosomale Speicherkrankheiten sind bereits zu Anfang mit charakteristischen Hauterscheinungen verbunden. Bei korrekter Zuordnung bereits in frühen Lebensjahren können diese wesentlich zur Diagnose beitragen.

Richtungweisend für die klinische Diagnose des Morbus Fabry sind die Hautveränderungen. Diese werden als Angiokeratome (Angiokeratoma corporis diffusum) bezeichnet. Hierbei handelt es sich um kleine, rote bis blau-schwarze, flache oder leicht erhabene dunkle Flecke, die sich typischerweise symmetrisch im Bereich zwischen Bauchnabel und Knie unter Einbeziehung des Genitalbereiches („Badehosenbereich“) finden. Gelegentlich sind auch die Mundschleimhaut und Bindehaut betroffen.

Angiokeratome sind die typischen Symptome von M. Fabry an der Haut.
(a) typische „Badehosen“-Verteilung der Angiokeratome auf Oberschenkel und Gesässbacken.
(b) Angiokeratome im Nabelbereich. 
(c) Angiokeratome auf den Lippen. 
(d) Angiokeratome auf den Handflächen.

Das Auge – ein Fenster zum Morbus Fabry

Augenanomalien sind bei Morbus Fabry häufig. Nahezu alle männlichen Fabry-Patienten sind von diesen betroffen.

Die Hornhautveränderung ist ein charakteristischer Befund bei Morbus Fabry. Diese cremefarbene, spiralige Trübung der Hornhaut tritt  bei rund  70 bis 80 Prozent aller Fabry-Patienten auf. Die feine wirbelförmige Trübung ist meist nur sehr dezent und das Sehvermögen der Betroffenen ist nicht beeinträchtigt. Diese charakteristische Hornhautveränderung, die sonst nur bei Einnahme bestimmter Medikamente beobachtet wird, ist schon bei einem grossen Teil im Kindesalter zu sehen und gilt als für die Diagnose der Krankheit richtungsweisend. Ausserdem zeigt sich im Bereich der Augen eine Verfärbung der Augenlinse. Ebenso sind auch kleine, direkt unter der Hautoberfläche liegende, sichtbare Venen in der Netzhaut ein Hinweis auf Morbus Fabry. Die Blutgefässe in der Netzhaut weisen einen unterschiedlichen Grad einer Schlängelung auf.

Chamäleonartige Symptomatik am Herzen

Mit zunehmendem Alter führen die Herz-Kreislauf-Erkrankungen dazu, dass viele Morbus Fabry Patienten an den Folgen der Erkrankung sterben. Abhängig von Alter und Geschlecht treten unterschiedliche Symptome am Gefässsystem und/oder am Herzen auf. Die Ablagerung von Globotriaosylceramid (Gb3) im Herz führt zu schwerwiegenden strukturellen und funktionellen Veränderungen. Diese Gb3-Ablagerungen sind in nahezu allen Herzstrukturen wie beispielsweise Herzmuskel oder Reizleitungszellen sowie Zellen des autonomen Nervensystems zu finden und somit die Ursache der Herzbeschwerden der Patienten beim Morbus Fabry.

Die Bandbreite der Symptome und Befunde ist gross. Zunächst findet man eine Vergrösserung des Herzmuskels (meist konzentrisch), einen Herzklappenfehler, eine Reizleitungsstörung sowie Herzrhythmusstörungen. Später kommen Schmerzen und Engegefühl in der Herzgegend und eine Erkrankung der Herzkranzgefässe sowie Herzinsuffizienz, also die krankhafte Unfähigkeit des Herzens, die vom Körper benötigte Blutmenge ohne Druckanstieg in die Herzvorhöfe zu fördern, hinzu.

Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen sind für die meisten Todesfälle sowie die verminderte Lebenserwartung und Lebensqualität bei Patienten mit Morbus Fabry verantwortlich.

Niere – das (bei männlichen Patienten) oft am schwersten betroffene Organ

Die Nieren sind im fortschreitenden Verlauf von Morbus Fabry meist schwer betroffen. Die Ansammlung von Gb3 in den Zellen der Niere kann für die Betroffenen bis zur Dialysepflicht  führen. Akute Nierenschädigungen tragen bei Morbus Fabry massgeblich zu der erhöhten Sterblichkeit der Betroffenen bei. Sie treten oft bereits vor der Pubertät, zum Teil schon in der frühen Kindheit auf. Das chronische Nierenversagen beginnt bei Männern durchschnittlich in einem Alter von 42 Jahren. Unbehandelt führt die fortschreitend abnehmende Nierenfunktion zu einem kompletten Nierenversagen.

Breites Spektrum möglicher neurologischer Symptome

Das Spektrum neurologischer Symptome ist breit. Neurologische Beschwerden können sowohl das Nervensystem betreffen, das ausserhalb des Gehirns und Rückenmarks liegt,  als auch das zentrale Nervensystem. Im Spätstadium kann Morbus Fabry weite Teile der Blutgefässe des Gehirns beeinträchtigen.

Die Veränderungen der Blutgefässe im Gehirn können den Verlauf der Krankheit massiv beeinflussen, wobei sowohl eine Minderdurchblutung oder ein vollständiger Durchblutungsausfall als auch eine Entzündung, bei der die Blutgefässe so stark geschädigt werden, dass Blutzellen austreten, entstehen. Das Spektrum der Störungen der Blutversorgung des Gehirns umfasst vor allem den  Hirninfarkt beziehungsweise Schlaganfall.

Ein weiteres charakteristisches Merkmal für den Morbus Fabry wurde mittels Magnetresonanztomographie (MRT) im Gehirn untersucht. Bereits in jungen Jahren eines Fabry- Patienten können anhand der MRTs hirnstrukturelle Veränderungen der kleinsten Hirngefässe festgestellt werden. Diese Veränderungen verursachen Läsionen der weissen Hirnsubstanz, welche auch als „white matter lesions“ bezeichnet werden.

Die Zerstörung kleiner Nervenfasern und die Ansammlung von Glykosphingolipiden in den sensiblen Nervenganglien verursachen vielfältige Symptome im Bereich des peripheren Nervensystems. Charakteristisch sind schmerzhafte Missempfindungen, die meist als Kribbel- und Taubheitsgefühle im Bereich der Finger und Zehen bis hin zu starken Brennschmerzen wahrgenommen werden. Ebenso kommt es zu Beeinträchtigungen der Schmerz- sowie der Temperatursensibilität an den Extremitäten wie den Händen und Füssen. Tinnitus, Kopfschmerzen und Schwindel treten bereits häufig im Kindesalter der Patienten auf.

Symptome des Verdauungstrakts – häufig ein Grund für Fehldiagnosen

Die Mehrzahl der Fabry-Patienten (50 – 70 Prozent) berichten über Beschwerden des Verdauungstrakts. Mannigfaltige Beschwerden sind möglich, sie können einzeln oder in Kombination auftreten.

Die Patienten berichten häufig über Symptome wie Krämpfe im Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, besonders nach der Nahrungsaufnahme. Im Kleinkindesalter zählen Durchfall im Wechsel mit Verstopfung, Milchunverträglichkeit sowie Übelkeit und Erbrechen zu häufig berichteten Symptomen. In manchen Fällen haben die Symptome des Verdauungstraktes einen Gewichtsverlust zur Folge. Oft führen die Magen-Darm Symptome wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen zur Fehldiagnose einer entzündlichen Darmerkrankung oder eines Reizdarmsyndroms.

Schmerzen – ein wichtiges Leitsymptom von Morbus Fabry

Schmerzen bilden ein wichtiges Leitsymptom. Viele Patienten sind von quälenden, brennenden Schmerzen an Händen und Füssen betroffen.

Der Schmerz ist das auffälligste und am frühesten erkennbare Symptom bei Morbus Fabry, hervorgerufen durch die Akkumulation von Glykosphingolipiden (Gb3) in den sensiblen Nervenganglien. Diese führt einerseits zur direkten axonalen Schädigung und einer Sensibilisierung der intakten Nervenfasern sowie sekundär zu einer Disinhibition der Schmerzleitung und einer nachfolgenden zentralen Sensibilisierung.In vielen Fällen werden diese Schmerzen durch Temperaturveränderungen, Stress oder körperliche Anstrengung ausgelöst. Die meisten Betroffenen erleben zwei verschiedene Arten von Schmerz: chronischer Dauerschmerz und kurzfristige akute Schmerzattacken. Der mit dem Fabry-Syndrom verbundene chronische Schmerz wurde generell als brennendes, kribbelndes Gefühl beschrieben, das zu andauernden Beschwerden führen kann. Diese sind hauptsächlich in den Extremitäten lokalisiert.Die kurzen schweren Schmerzanfälle werden häufig als Fabry-Krise bezeichnet. Von Betroffenen werden diese Krisen als Phase intensiver, wie Feuer brennender Schmerzen beschrieben, die in den Extremitäten beginnen und zum Rumpf fortwandern. Die Dauer des Schmerzes kann zwischen einigen Minuten bis hin zu mehreren Tagen betragen.

Diagnose

Die Diagnose wird meist erst nach gezielter Suche und in Zusammenarbeit mit verschiedenen Fachärzten gestellt. Allerdings ist das frühzeitige Erkennen der Störung für die Betroffenen besonders wichtig, um massiven Organschädigungen rechtzeitig vorzubeugen.

Die Symptome von Morbus Fabry werden oft fälschlicherweise anderen, häufigeren Krankheiten zugeordnet wie beispielsweise Rheuma, Multipler Sklerose oder Wachstumsschmerzen im Kindesalter. Der Nachweis der Erkrankung basiert auf einer biochemischen Untersuchung des Blutes, in einigen Fällen wird auch eine Gewebeprobe entnommen und es erfolgen molekulargenetische Tests. Bei männlichen Personen entnimmt man eine Blutprobe (wenige Milliliter Vollblut oder Trockenblutkarte), die auf die Aktivitätsspiegel des Enzyms alpha- Galaktosidase A untersucht wird. Wenn der Enzymspiegel sehr niedrig ist, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Fabry-Erkrankung vor. Bei weiblichen Personen hat die Messung der alpha- Galaktosidase A nur eine begrenzte Aussagekraft. Ein sicheres Ergebnis erhält man durch die Laboranalyse des Erbmaterials. Hierfür wird in einer Blutprobe (ebenfalls in Form von Trockenblut möglich) nach Veränderungen des entsprechenden Gens gesucht.

Morbus Fabry ist eine vererbte Krankheit, die oft lange unentdeckt bleibt. Wird die Diagnose bei einem Familienmitglied gestellt, sollten auch alle anderen Blutsverwandten eine medizinische Beratung in Erwägung ziehen. Denn: je früher die Erkrankung entdeckt und behandelt wird, umso eher lassen sich mögliche Folgeschäden vermeiden.

Enzymersatztherapie (EET bzw. ERT)

Seit 2002 steht zur Behandlung des Morbus Fabry eine kausale Therapie zur Verfügung, mit der das fehlende oder defekte Enzym alpha-Galaktosidase A ersetzt wird: Man spricht von einer Enzymersatztherapie, abgekürzt EET oder ERT (vom englischen „Enzyme Replacement Therapy“). Ziel der ERT ist es, die meist über Jahre eingelagerten Stoffwechselprodukte abzubauen und weiteren Ablagerungen in den Organen vorzubeugen. Hierfür muss das fehlende Enzym lebenslang in regelmässigen Abständen über Infusionen zugeführt werden. Bei rechtzeitigem Beginn kann die Enzymersatztherapie viele Symptome des Morbus Fabry lindern und die Erkrankung stabilisieren beziehungsweise das weitere Fortschreiten deutlich verlangsamen. Dies setzt voraus, dass bei bestimmten Symptomen beziehungsweise bei unklaren Fällen gezielt ein Morbus Fabry ausgeschlossen wird. Das „daran denken“ ist der Schlüssel für eine möglichst frühe Diagnose und Therapie.

„Wie wird die Enzymersatztherapie durchgeführt?“

  • Das fehlende Enzym wird alle zwei Wochen über eine Infusion in die Vene verabreicht. In Abhängigkeit vom gewählten Enzymersatz-Präparat dauert die Infusionsbehandlung zwischen 40 Minuten und 4 Stunden
  • Die ersten Infusionen finden in speziellen Behandlungszentren statt. Wenn der Patient das Medikament gut verträgt, können die weiteren Infusionen beim Arzt vor Ort oder auch im Zuhause des Betroffenen erfolgen (Heimtherapie). Hierbei steht dem Patienten eine speziell ausgebildete Krankenschwester zur Seite. Es besteht auch die Möglichkeit, dass die Patienten oder Familienangehörige lernen, die Behandlung selbst durchzuführen
  • Die Behandlung mit der Enzymersatztherapie muss lebenslang erfolgen

Neben der Enzymersatztherapie sind mehrere weitere potenzielle Therapieansätze in der Erforschung.

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