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Maladie de Hunter

 Maladie de HunterContexte

La maladie de Hunter – également nommée mucopolysaccharidose de type II (MPS II) – est une maladie héréditaire rare potentiellement mortelle. Elle représente un sous-groupe des maladies de surcharge lysosomale et est extrêmement rare. Elle touche environ 1 personne sur 150 000. La maladie de Hunter est une maladie très grave dans laquelle les symptômes s'aggravent généralement au cours de la durée de la maladie. Les symptômes varient en gravité et en intensité selon les patients.

Causes

La maladie de Hunter est due à l'activité insuffisante d'une enzyme lysosomale, l'iduronate-2-sulfatase (I2S). Cette enzyme est chargée de décomposer les glycosaminoglycanes (GAG) dans le corps. En raison du manque d'iduronate-2-sulfatase, les métabolites s'accumulent dans les cellules et endommagent de nombreux organes.

Les métabolites désignent globalement tous les produits de décomposition résultant du métabolisme, par exemple des aliments, mais aussi les produits de la chaîne respiratoire, tels que le dioxyde de carbone.

Diverses mutations ont été détectées au niveau du gène de l'I2S. La maladie apparaît presque exclusivement chez les hommes ou les garçons. Cependant, il arrive très rarement que des filles développent ces symptômes. Afin d'identifier de manière précoce d'autres porteurs héréditaires de MPS II, les parents par le sang d'un patient atteint de la maladie de Hunter devraient demander un conseil génétique.

Symptômes caractéristiques

L'apparition et l'évolution de la maladie de Hunter sont complexes et prennent différentes formes: certains patients sont gravement atteints; de nombreux organes sont attaqués et de graves lésions neurologiques progressives apparaissent. Il y a aussi des patients qui ne sont que légèrement touchés. Chez eux, de nombreux organes sont touchés, mais les lésions neurologiques sont faibles.

L'espérance de vie des patients varie aussi fortement: alors que certains patients n'atteignent que l’âge de 15 ans ou moins, d'autres atteignent 20 ou 30 ans voire plus. La cause du décès des personnes touchées est généralement une insuffisance cardiaque aiguë ou des troubles de la fonction pulmonaire.
Comme pour toutes les maladies de surcharge lysosomale, il existe pour la maladie de Hunter de grandes différences en matière de gravité des symptômes et  de l'effet de la maladie sur les organes.

Les premiers signes de la maladie apparaissent dès la première année de vie: des hernies inguinales et ombilicales, une taille moyenne du crâne supérieure à la moyenne et l’apparition de traits grossiers du visage, en passant par l’augmentation du volume du foie et de la rate. Tous ces symptômes de la maladie de Hunter sont visibles dès ce jeune âge.

Les nourrissons sont souvent visiblement grands et lourds et présentent une bosse nette au niveau de la colonne vertébrale. Les infections répétées des voies respiratoires supérieures et inférieures sont également caractéristiques. La gorge est à peine visible en raison du grossissement de la langue et de nombreux patients ont une maladie de la muqueuse buccale. Les parents signalent aussi des diarrhées  répétées. Les affections pulmonaires empêchant le déploiement du poumon ainsi que les affections pulmonaires caractérisées par un rétrécissement ou un déplacement des voies respiratoires surviennent également à une fréquence supérieure à la moyenne. En outre, les patients atteints de la maladie de Hunter souffrent régulièrement du syndrome de l'apnée du sommeil, c'est-à-dire d'arrêts respiratoires (apnées) pendant le sommeil. Les patients atteints de la maladie de Hunter présentent aussi une pilosité supérieure à la moyenne de leur sexe; ils ont également des poils à des endroits inhabituels.

Les personnes touchées présentent de manière caractéristique des grains de beauté bleutés étendus et irréguliers, des taches mongoloïdes et des épaississements cutanés pâles de type nodule, désignés comme de la peau d’orange.

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Image: Avec l'aimable autorisation de la Villa Metabolica, clinique pédiatrique universitaire, Mayence.

L'atteinte du cœur chez les patients peut provoquer une maladie du muscle cardiaque, des troubles du rythme cardiaque ainsi qu'un épaississement des valvules et donc une insuffisance valvulaire. La mobilité des enfants est de plus en plus limitée en raison d'une rigidité croissante des articulations. A partir de la 3e à 4e année de vie, la croissance des patients est en retard, ils développent un nanisme disproportionnel, avec un tronc court et des déformations du torse. Un retard de développement du langage des enfants donne une première indication de la maladie avec une implication du système nerveux central, qui aboutit plus tard à un processus de dégradation rapide du cerveau. Cependant, tous les patients ne sont pas gravement touchés. Il peut y avoir tout un spectre de degrés de gravité différents. Les patients plus légèrement touchés ont une intelligence normale, mais présentent généralement des complications telles qu'une perte de l'acuité visuelle en raison d'une résorption de la rétine des yeux  ainsi qu'une paralysie spastique.

La maladie évolue de différentes manières. Auparavant, on différenciait une forme d'évolution sévère et une forme atténuée. Mais aujourd'hui, cette classification est controversée: la division en deux groupes a été abandonnée et on admet maintenant qu’il existe un spectre de degrés de sévérité et de gravité des différents symptômes. La forme d'évolution sévère est divisée en deux phases: Au cours des premières années, les enfants sont très actifs, forts et joyeux, tout en ayant parfois un comportement agressif. Avec la progression de la maladie, ils perdent leurs capacités linguistiques. La perte des capacités physiques est au cœur de cette deuxième phase. Les enfants deviennent plus calmes et paisibles, mais présentent des difficultés à marcher ainsi que des troubles de l'endormissement et du sommeil. Leur évolution semble inversée. Ils oublient la marche, s'étranglent souvent en mangeant et peuvent développer une épilepsie. Les enfants meurent d'une pneumonie ou d'une insuffisance cardiaque. Chez les patients atteints d'une forme d'évolution plus faible, les symptômes neurologiques sont au premier plan. L'épaississement des méninges peut entraîner une compression de la moelle épinière. Les troubles sensoriels, la faiblesse, une distance de marche réduite et un syndrome central d'apnée du sommeil sont également des signes cliniques de cette forme d'évolution de la maladie de Hunter.

Tableau: Symptômes cliniques précoces et tardifs possibles de la maladie de Hunter (MPS II)

Signes et symptômes précocesCaractéristiques et symptômes tardifs possibles
MacrocéphalieLésions nodulaires dans le dos et sur les bras
Traits du visage grossiersHirsutisme
Otites répétéesNanisme
Rhume chroniquePerte auditive progressive
Problèmes respiratoiresAnomalies dentaires
Augmentation ßdu volume de l'abdomenMaladies obstructives des voies respiratoires
Hernies ombilicales et inguinalesPneumonies fréquentes
Retard de développement Maladies cardiaques/valvulaires
Raideur articulaire avancée

Contractures articulaires
Atteinte du système nerveux central (hydrocéphalie, retard mental progressif)

Dysostose multiple: malformation progressive du squelette avec limitation de la mobilité des articulations

Nanisme

Syndrome du canal carpien

 

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Les traits grossiers du visage, tels qu'un nez large, des pommettes saillantes, des sourcils drus et épais ainsi que des cheveux hirsutes sont des signes typiques de cette maladie, qui se manifestent généralement entre les âges de deux et quatre ans.

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Les autres caractéristiques de la maladie de Hunter comprennent un nanisme disproportionnel, des mains en griffe et une bosse dans le dos.

Diagnostic

La méthode de dépistage la plus fréquente est la détermination quantitative de glycosaminoglycanes dans la vessie. Des valeurs élevées d'héparane sulfate et de dermatane sulfate indiquent la présence d'une mucopolysaccharidose (un sous-groupe de certaines maladies métaboliques) de type I ou II. Ces examens préalables incluent la détermination de l'iduronate-sulfatase dans les composants aqueux des liquides corporels, dans les globules blancs ou dans les fibroblastes, un des composants principaux des tissus conjonctifs, dans le cadre d'une biopsie cutanée. Une analyse par carte de sang séché est également possible.

Lors du diagnostic présumé, le médecin détermine dans quelle mesure des maladies ayant des symptômes semblables ou identiques sont des causes possibles des troubles du patient. Le médecin doit cependant tenir compte du fait qu'une activité réduite de l'iduronate-sulfatase est possible non seulement dans le cas de la maladie de Hunter, mais aussi dans le cas d'un déficit multiple en sulfatase très rare, mais cliniquement très similaire. Les porteuses héréditaires féminines peuvent être identifiées par analyse génétique. La détermination de l'activité de l'I2S dans le liquide amniotique ou le placenta permet aussi  le diagnostic avant la naissance de l'enfant.

Méthodes de test de la maladie de Hunter
Dépistage • Détermination quantitative des GAG dans l'urine • Radiographies du squelette
Diagnostic définitif • Détermination de l'activité de l'I2S dans le sérum, le sang sec, les leucocytes ou les fibroblastes à partir d'une biopsie cutanée
Diagnostic prénatal • Détermination de l'activité de l'I2S • Examen génétique si la mutation est présente dans la famille
Analyse ADN • Analyse du gène I2S

Les patients diagnostiqués porteurs d'une maladie de surcharge lysosomale rare telle que la maladie de Hunter ainsi que leur famille et leurs proches nécessitent un conseil d'un généticien ayant suffisamment d'expérience dans le domaine des maladies de surcharge lysosomale. En raison de l'hérédité liée au chromosome X, il est nécessaire d'identifier les porteuses héréditaires féminines dans les familles touchées à l'aide d'une analyse génétique. La connaissance de la mutation sous-jacente permet le diagnostic génétique avant la naissance.

Traitement

Les patients atteints de la maladie de Hunter devraient si possible être traités dans des centres spécialisés dans les maladies métaboliques. Il y a quelques années encore, le traitement se limitait à l'atténuation des symptômes des personnes touchées, sans pouvoir traiter les causes. C'est le traitement de substitution enzymatique (TSE) qui a ouvert la possibilité d'un traitement ciblé de la maladie de Hunter.

Dans cette forme de traitement, l'enzyme manquante est produite par des techniques de génie génétique et administrée au corps par perfusion. L'objectif du traitement de substitution enzymatique est de compenser le déficit enzymatique héréditaire dans le corps et d'atténuer ou au moins de stabiliser les symptômes.

Traitements d’accompagnement

À côté du traitement de substitution enzymatique, d’autres moyens peuvent s’avérer utiles pour traiter les symptômes inhérents à la maladie de Hunter. La physiothérapie est utile aux patients pour conserver la mobilité des articulations et de réduire les douleurs de celles-ci. La perte progressive de l’audition bénéficie également de traitements spécifiques. Des implants cochléaires ou, le cas échéant, des appareils auditifs peuvent contribuer à améliorer la capacité auditive des personnes concernées.

Des troubles de la respiration résultant d’un syndrome obstructif de l’apnée du sommeil peuvent être atténués grâce à une ventilation CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) par le port d’un masque respiratoire durant la nuit. Des médicaments pour le cœur tels que les bêtabloquants ou les inhibiteurs de l’ECA sont employés pour traiter les symptômes cardiaques.

En cas d’une perturbation de la circulation du liquide cérébrospinal, une intervention chirurgicale pourra créer une liaison  entre le système ventriculaire du cerveau et la cavité abdominale pour évacuer l’excédent du liquide.  Une hernie du péritoine ou du diaphragme tout comme les enraidissements articulaires sont également traités chirurgicalement.

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